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Ciclo celular y cáncer, con una metáfora al extremo
« en: Mayo 07, 2016, 04:24:28 »
Se denomina ciclo celular a la serie de eventos que tiene como finalidad la proliferación celular. En cada ciclo las células crecen, replican su ADN y luego lo dividen entre dos células hijas, (siempre refiriéndose a células somáticas del cuerpo).

El proceso ha sido dividido en diferentes fases denominadas: G0, G1, S, G2 y M:



G0: Es la etapa en la que se encuentra toda célula antes de iniciar una ronda de replicación celular. Su tamaño es reducido y presenta un ADN no duplicado.

G1: En este punto la célula comienza a prepararse para su división, aumentando la producción de aquellas moléculas necesarias, enzimas, nucleótidos y proteínas de unión al ADN. Esta fase es clave ya que marca el inicio del ciclo y su comienzo depende de señales extracelulares.

S: Es la fase en la cual efectivamente se replica todo el material genético.

G2: En este periodo la célula debe controlar que el proceso de replicación del ADN se haya producido sin fallas. En caso de que las hubiera el proceso se detiene en este punto a fin de reparar los errores.

M: la letra se refiere a la mitosis, momento en el cual el ADN replicado se divide equitativamente a medida que la célula se separa en dos células hijas.

Hay dos grupos de genes que son claves en el proceso de regulación del ciclo celular, los proto-oncogenes y los genes supresores de tumor [2]. Existe una metáfora muy difundida que se ha empleado para ejemplificar la función de estos dos tipos de genes. En esta conocida analogía los protooncogenes se asocian con el acelerador de un automóvil, mientras que los genes supresores de tumor se comparan con el freno.

Esto se debe a que la activación de los protoncogenes conduce a la división celular, en tanto que los productos de los genes supresores de tumor funcionan regulando y deteniendo el ciclo.

Un ejemplo típico de un protooncogen podría ser el caso del gen de una proteína receptora de factores de crecimiento. Cuando, en el proceso normal, el receptor une a su ligando transmite la señal de que la célula debe dividirse. Sin embargo, como consecuencia de una mutación, el receptor puede sufrir un cambio en su estructura de modo tal que adopte una posición en la cual transmita continuamente la señal de división celular, incluso sin la necesidad de unir verdaderamente al factor de crecimiento al que debe responder (Ver figura siguiente). Este tipo de mutación convierte un protooncogen normal en lo que se denomina un oncogen, el cual permite la producción de una proteína que continuamente estimula la división celular y por lo tanto favorece la pérdida de control del ciclo celular y predispone al desarrollo del cáncer. De acuerdo a la metáfora que se describió inicialmente, sería equivalente a que el pedal del acelerador quedara atascado en su posición de acelerar.



Ejemplo de este y otros tipos de oncogenes relacionados con vías de activación celular son: ras, src, erb, etc.

Por otra parte, entre los genes supresores de tumor más estudiados se encuentran, p53, Rb, BRCA1, BRCA2, etc. Muchas de las proteínas codificadas por los genes supresores de tumor son capaces de unirse al ADN u a otras proteínas de modo tal de afectar la síntesis de determinados genes. En todos los casos, la función normal del producto de estos genes es detener el ciclo celular y mutaciones en los mismos equivaldría a quedarse sin el freno en un automóvil.

A partir de este modelo puede notarse que, para que una célula prolifere sin control, son necesarias mutaciones en ambos tipos de genes, protooncogenes y genes supresores de tumor, de modo que la célula quede en un estado de aceleración constante y sin capacidad de frenado.

Hasta aquí la metáfora ya conocida cuyo uso ha sido ampliamente difundido. Sin embargo, para la generación de células cancerosas son necesarios otros eventos, los cuales pueden ser ejemplificados en una extensión de la misma metáfora.

En primer lugar, debe considerarse que, si las células son comparadas con automóviles que pueden sufrir desperfectos en cuanto a su capacidad de acelerar o frenar, entonces no debe dejarse de lado el hecho de que las mismas cuentan con la posibilidad de detenerse en un taller donde sean reparadas. Esta comparación se basa en la existencia de puntos de control del ciclo celular. Concretamente, en la fase G2, luego de la replicación del material genético, las células pueden reparar desperfectos en sus genes mediante diversos sistemas de reparación del ADN. Esta capacidad es clave en el sostenimiento de la vida ya que los genomas de las células de todos los organismos sufren un constante bombardeo de agentes potencialmente dañinos y mutagénicos. Estos agentes pueden ser externos, como radiación UV; o internos, como especies reactivas del oxígeno producidas durante el metabolismo normal. Estas condiciones no son menores, a tal punto que se ha estimado que una célula del hígado sufre, por día, unas 120000 modificaciones de nucleótidos en su genoma. En este contexto de agresión permanente, la existencia de sistemas de reparación del ADN es vital para evitar la acumulación de mutaciones en el material genético. Por lo tanto, más allá de la importancia del acelerador y el freno del automóvil empleado como ejemplo, también debe ser considerado el papel que juega el taller mecánico para arreglar cualquier desperfecto que pudiera ocasionarse tanto por agentes genotóxicos, como por errores durante el proceso normal de división celular.

Para dar todavía una vuelta más de tuerca a la metáfora inicial, debe considerarse también que aun cuando una célula ha sufrido daños en su acelerador y su freno y su capacidad de reparar los desperfectos en su propio taller, estas células todavía pueden ser capaces de recurrir a una decisión extrema para quitar de circulación a ese vehículo dañado. Las células cuentan con un programa de muerte celular programada, que equivale prácticamente a enviar el automóvil a un desarmadero para su destrucción.

Se denomina muerte celular programada a la muerte celular fisiológica, regulada a través de un programa genético, que responde a un reloj interno o a estímulos externos.

Este proceso es completamente diferente a la muerte celular por necrosis, en donde la célula muere por algún tipo de injuria inesperada.

La muerte celular programada se caracteriza por presentar una serie de eventos ordenados y regulados, tales como la ruptura del ADN nuclear por parte de endonucleasas que lo cortan en fragmentos aproximados de 180 nucleótidos o múltiplos de ese número.

El proceso fisiológico de muerte programada puede ser desencadenado por una vía externa o interna. En el primer caso se produce la estimulación a partir de receptores ubicados en la membrana de la célula, tales como el receptor “Fas”, que participa transmitiendo una señal hacia el interior celular indicando que la célula debe morir. Ante la recepción de la señal que proviene de afuera y la transmisión vía Fas, terminan activándose una serie de proteínas denominadas caspasas que son vitales en la ejecución del programa mencionado.

En cambio, en la vía interna de muerte celular, es la célula misma la que decide sobre su destino. El proceso posee una regulación compleja y se realiza a través de la interacción de proteínas codificadas en familias de genes como es el caso de bcl2. Dentro de esta familia de genes algunas proteínas actúan inhibiendo la muerte celular, como el mismo bcl2, bcl-xL, MCL1, etc, mientras que otras actúan favoreciéndola, como es el caso de bax, bad, bak y otras. Estas proteínas se encuentran en contacto estrecho con la mitocondria y muchas veces se llama vía mitocondrial de muerte celular a la vía interna. El resultado final de esta vía también es la activación de caspasas[iii].

Por último, en algunos casos, la vía externa puede terminar activando también la vía interna (Ver figura).



En resumen, aun cuando una célula acumule mutaciones que la predispongan a volverse cancerosa, todavía existe un programa de muerte celular que puede quitar de circulación a la célula dañada.

La metáfora bien podría detenerse en este punto, pero el modelo permite ir todavía un paso más allá, porque la realidad es que las células del cuerpo cuentan con otro mecanismo de control, y si bien las células que acumulen mutaciones en los genes mencionados hasta el momento pueden dividirse de manera descontrolada evitando la muerte celular, la realidad es que, así como un automóvil desgasta sus neumáticos a medida que circula, del mismo modo las células que proliferan desgastan un material genético clave para ela proceso de división celular. Se trata de los telómeros, secuencias repetitivas ubicadas al final de los cromosomas que le otorgan estabilidad y son fundamentales para la división celular.

En el caso de los humanos, los telómeros están formados por repeticiones de la secuencia TTAGGG, que se encuentra repetida unas 200 veces.



La telomerasa es la única enzima capaz de hacer copias completas de estas secuencias. Sin embargo, dicha enzima no está presente en la mayoría de los tejidos del cuerpo y cuando una célula se divide en dos células hijas se produce un acortamiento inevitable de los telómeros. En términos generales, a mayor edad y envejecimiento, mayor número de divisiones celulares ha tenido un organismo y menor longitud tendrán sus telómeros. Lo importante en este caso, es que cuando el acortamiento alcanza un nivel crítico las células detienen su proliferación, así como un automóvil no puede continuar circulando cuando sus neumáticos han llegado al fin de su vida útil.

Para continuar dividiéndose, las células necesitan mutaciones que la lleven a tener una enzima telomerasa activa, e interesantemente se ha observado que, en el 85% de los distintos tipos de cáncer, las células presentan actividad de la enzima telomerasa, lo cual eventualmente les otorga la capacidad de dividirse de manera ilimitada, volviéndolas a veces inmortales en cultivo, como es el caso de las células HeLa[iv].

Una vez más, este resultaría un buen punto para detener la metáfora, pero tratándose de automóviles, existe todavía otra coincidencia insoslayable, porque, así como una célula necesita nutrientes para funcionar, cualquier vehículo necesita energía para desplazarse, de modo tal que aun cuando una célula haya acumulado todo tipo de mutaciones que le permitan dividirse sin control, de todas maneras, siempre requerirá energía para poder hacerlo. De acuerdo a esta condición, las células cancerosas deberán ser capaces de influir en su entorno para generar vasos sanguíneos que le provean sus enormes demandas de energía. El proceso por el cual se crean nuevos vasos sanguíneos se denomina angiogénesis y las células tumorales necesitan inducirlo para ser capaces de mantenerse en proliferación, motivo por el cual la inhibición de la angiogénesis es una de las estrategias terapéuticas que se consideran a la hora de combatir el cáncer.

Solo para llegar realmente al extremo de la metáfora generada en este artículo, diremos que para funcionar con un vehículo tan alterado también es imprescindible evitar cualquier tipo de detección por parte de los organismos y agentes de control, y de modo similar, aquellas células cancerosas que deseen mantenerse en proliferación de un modo anómalo deberán ser capaces de evitar la vigilancia del sistema inmunológico. Para este fin las células tumorales necesitan adaptarse y engañar los controles a través de estrategias que se conocen como mecanismos de escape tumoral.


A partir de la enorme cantidad de eventos que son necesarios para generar células cancerosas en un organismo, incluyendo mutaciones en protooncogenes, genes supresores de tumor, genes de enzimas de reparación del ADN, genes relacionados con la muerte celular programada y los telómeros, genes relacionados con la angiogénesis y la evasión del sistema inmune, y otros más aún, relacionados con el proceso de metástasis, queda claro por qué el cáncer es una enfermedad crónica que requiere de mucho tiempo para desarrollarse, a excepción de que se haya heredado algún gen mutado de parte de alguno de los progenitores.

A su vez, la enorme cantidad de conocimiento acumulado sobre la enfermedad es lo que ha permitido revertir las estadísticas negativas que tenía en el pasado, a tal punto que en la actualidad se cura alrededor del 50% de las personas con cáncer, en promedio de todos los tipos de cáncer[v].


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Bibliografía

Bonfils, R. D. Sharovsky, O. G. (2003). Oncología molecular y celular. Dunken, Buenos Aires.

[2] Alberts, B. et al. (1996). “Cáncer”, en: Biología Molecular de la Célula. Ediciones Omega, S. A. Barcelona.

[iii] Fulda, S y Debatin, K. M. (2006) Extrinsic versus intrinsic apoptosis pathways in anticancer chemotherapy. Oncogene 25, 4798–4811.

[iv] Ivanković, M., Cukusić, A., Gotić, I., Skrobot, N., Matijasić, M., Polancec, D., Rubelj, I. (2007). Telomerase activity in HeLa cervical carcinoma cell line proliferation. Biogerontology 8(2):163-72.

[v] Siegel, R.; Ma, J.; Zou, Z.; Jemal, A. (2014). Cancer Statistics, 2014, CA CANCER J CLIN; 64:9–29.